Vier Monate später erwacht Dean in seinem eigenen Grab. Sein Körper ist unversehrt, lediglich ein Handabdruck, der wie ein Brandmal aussieht, ziert seine Schulter. Castiel, ein Engel Gottes, befreite Dean aus der Hölle. Er verlangt von Dean, mithilfe von Sam Lilith aufzuhalten, welche versucht, die 66 Siegel zu brechen. Damit soll die Apokalypse ausgelöst werden, um Luzifer, besser bekannt als der Teufel, zu befreien.

Durch Rubys Hilfe ist Sam nun in der Lage, Dämonen aus den Körpern der bessenen Opfer auszutreiben, wobei die Betroffenen unversehrt bleiben. Schließlich treffen Sam und Dean auf Anna, die auf Grund ihrer Fähigkeit, die Engel zu hören, von Dämonen verfolgt wird. Es stellt sich heraus, dass Anna ein gefallener Engel ist und deshalb von den Dämonen und den Engeln, darunter Castiel, gejagt wird. Es kommt zum Kampf zwischen Dämonen, Engeln und Anna, wobei Dean, Sam und Ruby anwesend sind. In diesem holt sich Anna ihre „Gnade“ vom Engel Uriel zurück und wird wieder zum Engel.

Dean erzählt Sam, dass er in der Hölle, nachdem er gefoltert wurde, das Angebot des Dämonen Alastair annahm und selber Seelen folterte. Damit brach Dean das erste von 66 Siegeln, da, wenn ein rechtschaffener Mann in der Hölle Blut vergießt, der Legende zufolge das erste Siegel bricht, was es den Dämonen ermöglicht weitere zu brechen um Luzifer zu befreien. Lilith bricht immer mehr Siegel und die Winchester-Brüder und die Engel können nur vereinzelt einige vor dem Bruch retten. Uriel entpuppt sich als Verräter, der die Engel aus ihrer Besatzung tötet, weil er Luzifer aus der Hölle befreien möchte. Es kommt zum Kampf zwischen ihm und Castiel, Uriel wird jedoch im letzten Moment von Anna getötet.

Auf der Suche nach weiteren Spuren von Lilith entdecken Dean und Sam eine Buchserie namens „Supernatural“, welche ihr Leben als Jäger erzählt. Sie können den Autor Chuck ausfindig machen, welcher sich später als ein Prophet Gottes entpuppt, der von den Erzengeln beschützt wird. Er prophezeit, dass Lilith einen ganz besonderen Plan mit Sam hat. Sie bietet ihm an, ihre Pläne aufzugeben und keine weiteren Siegel zu brechen, wenn Dean und Sam ihr Leben dafür opfern. Sam ist bereit dieses Risiko einzugehen, wird aber aufgehalten, da Dean mit Chuck einschreitet. Ein Erzengel erscheint zum Schutz des Propheten, da Chuck von Lilith bedroht wird.

Im weiteren Verlauf der Serie werden die Brüder von einem Jungen namens Adam Milligan angerufen, der behauptet John Winchesters Sohn zu sein. Dean und Sam finden heraus, dass der echte Adam und seine Mutter von Ghulen getötet wurden, und diese ihre Gestalt und ihre Gedanken übernommen haben. Es gelingt ihnen jedoch die beiden zu töten. Dean besteht darauf, dass der tote Adam, wie ein Jäger, verbrannt wird, da er schließlich wirklich ihr Bruder war.

Dean entdeckt, dass Sam auf Rubys Drängen Dämonenblut getrunken hat, um seine Fähigkeiten zu stärken. In Bobbys Haus sperren Bobby und Dean Sam in eine dämonensichere Zelle. Dort hat Sam mit dem Entzug des Dämonenblutes zu kämpfen, wodurch er Halluzinationen bekommt. Bobby bekommt Zweifel, ob Sam den Entzug überleben wird, Dean jedoch will ihn lieber menschlich sterben sehen, als ihn zu dem werden zu lassen, was er sein Leben lang gejagt hat. Um Sam von der Last, Lilith töten zu müssen, zu befreien, unterstellt sich Dean Gott und den Engeln. Allerdings wird Sam wenig später von Castiel freigelassen und flieht. Bobby versucht ihn aufzuhalten, kann es jedoch nicht über sich bringen ihn zu erschießen. Während Dean Sam zu finden versucht, stellt Anna Castiel zur Rede und wird von zwei anderen Engeln weggebracht. Sam trifft sich wieder mit Ruby und trinkt Blut, um sich zu stärken. Als wenig später Dean auftaucht und Ruby zu töten versucht, kommt es zum Kampf zwischen den Brüdern und Sam schlägt Dean nieder.

Dean befindet sich daraufhin in dem sogenannten „Green Room“ der von Engeln erschaffen worden ist, und bekommt jeden Wunsch erfüllt, den Dean den Engeln Zachariah und Castiel mitteilt. Sam begibt sich gleichzeitig zusammen mit Ruby auf die Jagd nach Lilith. Dean erfährt dann von Zachariah, dass er im Green Room festgehalten wird, da Lilith das letzte Siegel brechen soll. Er versucht, Sam per Handy zu erreichen, doch es gelingt ihm nur auf die Mailbox zu sprechen. Als Sam auf der Fahrt mitbekommt, dass er eine Mailboxnachricht von Dean hat, beginnt er an Rubys Plan zu zweifeln. Dean kann währenddessen endlich Castiel überreden, ihm aus dem Green Room zu helfen, da er nun weiß, dass das letzte Siegel durch den Tod von Lilith bricht. Er versucht Sam aufzuhalten, allerdings schließt Ruby die Tür zur Kammer von Luzifers Gefängnis in einer Kirche und Sam tötet Lilith. Als Dean endlich die Tür aufgebrochen hat, tötet er Ruby und Sam merkt, dass er das letzte Siegel gebrochen hat. Am Ende sieht man, wie Sam und Dean in der Gefängniskammer stehen und ein weißer Lichtstrahl vom Boden hochstrahlt, welcher die Auferstehung Luzifers andeutet.

Die Episode Monsterfilm (4.05) ist in Anlehnung an alte Filme, die in dieser Episode erwähnt werden, komplett in schwarz-weiß gedreht. Außerdem kommt in der Folge ein traditionelles bayerisches Oktoberfest vor.

Im Abspann der Folge 4.15 Death takes a Holiday befinden sich zwei Fotos des kurz zuvor verstorbenen Produzenten und Regisseurs Kim Manners.