Sam und Dean müssen mit ansehen, wie Luzifer aus der Hölle entkommt, werden jedoch durch Gottes Einwirkung gerettet. Sie suchen den Propheten Chuck auf, der ihnen erzählt, dass Castiel von einem Erzengel getötet wurde.

Die beiden Brüder treffen auf den Dämonen Meg und erfahren, dass das Schwert des Erzengels Michael stark genug ist, um den Teufel zu besiegen. Auf der Suche nach dieser Waffe treffen sie auf Zachariah, der ihnen erzählt, dass Dean das Schwert sei, mit dem Luzifer getötet werden könne. Dazu müsse Dean Michael nur die Erlaubnis erteilen, Besitz von ihm zu ergreifen. Zachariah versucht, Dean mit Gewalt dazu zu bringen, „Ja“ zu Michael zu sagen, doch dann taucht Castiel auf und schickt Zachariah fort.

Castiel vermutet, dass er von Gott wiedererweckt wurde, und macht sich mit Hilfe von Deans Talisman auf die Suche nach Gott. Sam und Dean treffen auf Ellen und Jo und einen der vier apokalyptischen Reiter. Die Brüder besiegen ihn, in dem sie ihm den Finger mit dem Ring, der ihm seine Macht verleiht, abtrennen. Anschließend gehen die Brüder getrennte Wege, da Sam sich als Gefahr für Dean sieht und dieser ihm nicht mehr vertraut.

Sam gibt das Jagen auf und sucht sich einen Job in einer Bar. Im Traum erscheint ihm Luzifer, der von Sams Körper Besitz ergreifen muss, um die Apokalypse zu Ende zu führen und dafür, da er ein Engel ist, Sams Einverständnis braucht. Er behauptet, dass Sam bald „Ja“ sagen werde, da dies sein vorbestimmtes Schicksal sei. Dean ist unterdessen gemeinsam mit Castiel auf der Suche nach Gott. Sie spüren den Erzengel Raphael auf und wollen von diesem wissen, wo Gott ist. Doch Raphael behauptet, dass Gott tot sei und dass er die Apokalypse herbeisehne, damit es endlich vorbei sei.

Dean wird von Zachariah gezeigt, wie die Zukunft aussieht, wenn er sich weigert zu Michael „Ja“ zu sagen. Er sieht wie sein 5 Jahre älteres Ich in einer weitestgehend zerstörten Welt versucht Luzifer, der mittlerweile von Sam Besitz ergriffen hat, zu töten. Luzifer tötet jedoch Deans älteres Ich und sagt, dass Dean in 5 Jahren auch dort enden wird, egal welche Entscheidungen er trifft. Zachariah holt ihn zurück in die Gegenwart, doch Dean ist immer noch davon überzeugt, dass er und Sam einen anderen Weg finden können und versöhnt sich mit diesem.

Die Brüder jagen daraufhin wieder gemeinsam und stoßen auf den ihnen bekannten Trickster, der sich als Erzengel Gabriel entpuppt. Er erklärt ihnen, dass er frustriert über den Kampf sei, der zwischen seinen Brüdern ausgebrochen ist, und fordert Sam und Dean auf, ihr Schicksal anzunehmen. Es sei vom Anbeginn der Welt so vorherbestimmt gewesen, dass Sam und Dean als die irdischen Spiegelbilder von Luzifer und Michael, diese von ihren Körpern Besitz ergreifen lassen, damit sie den Krieg Himmel gegen Hölle auf der Erde zu Ende führen können. Trotzdem glaubt Dean immer noch an den freien Willen und dass er einen anderen Weg finden wird, den Teufel zu besiegen.

Sam und Dean erfahren durch die Vorhersagen von Chuck, wo sich der Colt befindet, mit dem man Dämonen töten kann. Sie finden ihn und machen sich gemeinsam mit Bobby, Castiel, Ellen und Jo auf die Suche nach Luzifer, um diesen mit dem Colt zu töten. Castiel erkennt, dass Luzifer dabei ist den letzten apokaplyptischen Reiter (Tod) zu befreien; er wird aber von Luzifer gefangen genommen. Sam, Dean, Ellen und Jo werden von Meg und einem Rudel Höllenhunde aufgehalten, die Jo schwer verwunden. Schließlich opfern sich Ellen und Jo, damit Sam und Dean entkommen. Sie finden Luzifer und Dean erschießt ihn mit dem Colt. Jedoch steht der Teufel unbeschadet wieder auf und befreit den apokalyptischen Reiter. Castiel, der sich inzwischen befreien konnte, rettet die Brüder und bringt diese zu Bobby.

Einige Zeit später treffen Sam und Dean auf einen weiteren apokalyptischen Reiter, der alle Menschen in seiner Gegenwart dazu bringt ihrem größten Verlangen bis in den Tod nachzugehen. Sam wird wieder von seinem Durst nach Dämonenblut überwältigt und auch Castiels menschliche Hülle wird von Hunger befallen. Dean ist als einziger immun gegen den apokalyptischen Reiter. Dieser erklärt Dean, dass das Verlangen nicht nur vom Körper, sondern auch von der Seele her komme, doch Dean sei innerlich schon tot und verspüre deshalb nichts. Sam nimmt es, gestärkt von Dämonenblut, mit 5 Dämonen und dem Reiter gleichzeitig auf und besiegt diese. Dean und Castiel müssen Sam daraufhin wieder im dämonensicheren Bunker auf Entzug stellen, wo er wiederum von Halluzinationen gequält wird. Dean kann es nicht mehr mit anhören und geht nach draußen, wo er Gott um Hilfe anfleht.

Castiel verliert seinen Glauben an Gott, als sie erfahren, dass dieser von der Apokalypse weiß und sie geschehen lässt. Auch Dean hat ebenso wie Castiel kein Vertrauen mehr, weder in Gott noch in Sam, und will nun Michael sein 'Ja' geben. Zachariah, der Sams und Deans toten Halbbruder Adam aus dem Himmel geholt hat, bringt diesen in den 'Green Room', um Dean dorthin zu locken. Castiel verschwindet beim Kampf mit den Engeln, die den 'Green Room' bewachen. Doch Dean gelingt es Zachariah zu töten, bevor Michael erscheint. Adam allerdings schafft es nicht wie Dean und Sam zu flüchten. Dean entschuldigt sich bei Sam und meint, das Mindeste was er für Sam tun könnte, wäre sein Vertrauen zu erwidern.

Kurz danach kommen Sam und Dean in ein Hotel, in dem ein Treffen zahlreicher Götter aller Religionen, die die Apokalypse abwenden wollen, stattfindet. Der Erzengel Gabriel erscheint, ist den Göttern jedoch nur in seiner Rolle als Loki bekannt. Die Brüder und die Götter wollen mit Gabriels Schwert Luzifer töten. Als Luzifer erscheint, vernichtet er alle Götter und wird schließlich von Gabriel aufgehalten. Gabriel erklärt, dass er weder auf Michaels noch auf Luzifers Seite stehe, sondern auf der der Menschen. Schließlich tötet Luzifer Gabriel mit dessen eigenem Schwert. Sam und Dean erfahren, dass sie ohne Gabriel keine Chance mehr haben, Luzifer zu töten. Sie können ihn allerdings wieder in seinem Käfig einschließen, dafür brauchen sie aber die vier Ringe der apokalyptischen Reiter. Da sie bereits die Ringe von „Krieg“ und „Hunger“ haben, brauchen sie noch die von „Pest“ und „Tod“.

Mit Hilfe des Dämonen Crowley nehmen Dean und Sam den Diener der apokalyptischen Reiter gefangen und erfahren den Aufenthaltsort des Reiters „Pest“ von ihm. Crowley bietet Bobby unterdessen den Aufenthaltsort des Reiters „Tod“ an, verlangt jedoch im Gegenzug Bobbys Seele als Leihgabe. Als sie „Pest“ ausgespürt haben, werden sie im letzten Moment von Castiel, der mittlerweile sterblich ist, gerettet. Anschließend versuchen sie den Ring von „Tod“ zu bekommen. Während Sam, Castiel und Bobby, der mittlerweile durch seinen Pakt mit Crowley wieder gehen kann, einen angeblichen Impfstoff gegen Schweinegrippe, der das Croatoan-Virus enthält, vernichten, gibt „Tod“ Dean seinen Ring, weil dieser nicht unter der Kontrolle Luzifers stehen will. Er hat allerdings die Bedingung, dass Dean alles tun wird, um Luzifer aufzuhalten, selbst wenn dies bedeuten würde, dass Dean Sam opfern müsste, da dieser der einzige ist, der Luzifer in seinen Käfig locken kann.

Schließlich treffen Sam und Dean in Detroit auf Luzifer. Obwohl dieser von den vier Ringen und deren Funktion weiß, gibt Sam ihm sein „Ja“. Er schafft es nicht Luzifer unter Kontrolle zu bringen und in den Käfig zu werfen, sodass Luzifer Sams Körper kontrolliert. Dean erfährt von Chuck den Ort des bevorstehenden Kampfes zwischen Luzifer und Michael, der nun Adam als Gefäß nutzt. Michael wird von Castiel mit geheiligtem Feuer attackiert, woraufhin Luzifer Castiel und Bobby umbringt und beginnt Dean zusammenzuschlagen. Es gelingt Sam jedoch die Kontrolle über seinen Körper zurückzuerlangen, als er durch den Impala an sein Leben mit Dean erinnert wird. Er schafft es, mit Hilfe der vier Ringe den Käfig erneut zu öffnen. Zusammen mit Michael, der versucht ihn aufzuhalten, stürzt er schließlich hinein. Castiel erscheint in einer gestärkten Engelsgestalt, erweckt Bobby, heilt Dean und kehrt in den Himmel zurück. Chuck, der als Prophet die Geschichte vorausschrieb, löst sich buchstäblich in Luft auf, während Dean, wie er es Sam zuvor versprach, zu Lisa zurückkehrt. Die Schlussszene zeigt, wie Sam vor Lisas Haus steht und zu Deans „neuer Familie“ hineinschaut.