Während Dean seinen Vater schon die ganze Zeit über unterstützt, versucht Sam anfangs, ein normales Leben zu führen. Als ihr Vater  jedoch spurlos verschwindet, machen sich die beiden gemeinsam auf die Jagd. Was für Sam zu Beginn nur eine einmalige Sache sein sollte, entwickelte sich schließlich zu der Verantwortung der Brüder, den Mörder ihrer Mutter zu finden. Dieser hat auch Sams Freundin unter denselben mysteriösen Umständen umgebracht wie vor 22 Jahren die Mutter der beiden, Mary Winchester. Nach dem Tod von Sams Freundin, Jessica, machen sich die beiden Brüder gemeinsam auf den Weg durch die USA, um unerklärlichen Ereignissen auf die Spur zu kommen und ihren Vater zu finden. Es stellt sich herraus das der Mörder von Mary und Jessica ein gelbäugiger Dämon ist, sein Name ist Azael. Der Dämon hat Mary getötet als sie sah wie Azael  Sam Dämonenblut in den Mund tröpfelte. Durch das Dämonenblut hat Sam auch seine übernatürlichen Fähigkeiten. In der vierten Staffel kommt herraus dass Sam Dämonenblut trinkt um seine Kräfte zu Stärken allerdings kann Sam nicht mehr Hellsehen stattdessen kann er Dämonen mit seinen Gedanken aus besessenen Menschen ziehen und diese zurück in die Hölle schicken. In der fünften Staffel findet man nicht nur herraus das Dean das Gefäss von Erzengel Michael ist, man findet auch heraus dass Sam das wahre Gefäss von Lucifer ist.

Sam sagt zum Ende der fünften Staffel ja zu Lucifer, weil Dean und Sam einen Plan hatten, Lucifer in die Hölle zu schicken, indem sie die 4 Ringe der apokalyptischen Reiter fanden und mit diesen ein Portal öffneten. Dieser Plan misslingt jedoch, und Lucifer ist in Sams Körper.

Sam (Lucifer) wird am Ende von Staffel 5 mithilfe der Vier Ringen der Apokaliptschen Reiter die möglichkeit besteht Lucifers Käfig zu öffnen und diesen wieder dort einzusperren. (Wie genau die das Anstellen Staffel 5 schauen) Da Sam zu diesem Zeitpunkt immernoch das Gefäß von Lucifer ist wird dieser auch eingesperrt. Am Ende der 5ten Staffel wird kurz ersichtlich dass Sam wohl aus dem Käfig entkommen konnte. Jedoch spekuliert man, ob es Sam war, oder nicht doch Lucifer in Sam.